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Pedro Marques da Silva, Carlos Aguiar
posta – pelo menos parcial – às estatinas (os indivíduos com preponderância da
síntese hepática de colesterol manifestam maiores reduções do LDL-C)
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.
À parte destes considerandos, muitos outros fatores podem influenciar a
variabilidade de resposta às estatinas (assim como a ocorrência de efeitos adver-
sos). Parte da variabilidade de resposta procede de fatores genéticos, metabólicos,
ambientais e comportamentais diversos. A resistência às estatinas – considerando
como «resistentes» os doentes que alcançam a redução adequada, esperada, do
LDL-C – tem sido relacionada com polimorfismos genéticos da HMG-CoAR, do
LDLR, da PCSK9, da glicoproteína P (Pg-P/ABCB1), da proteína de resistência do
cancro da mama (BCRP/ABCG2), dos polipeptídeos transportadores de aniões
orgânicos (OATP), da proteína de Nieman-Pick C1 tipo 1 (NPC1L1, local de ação
do ezetimiba), entre outros
23
. Curiosamente, os elementos farmacocinéticos
parecem ter um efeito modesto na eficácia redutora do LDL-C
9
.
Farmacocinética das estatinas
A farmacocinética das estatinas está sumarizada na tabela I. A absorção
intestinal é muito variável. A quase totalidade das estatinas (com exceção da
pravastatina e, pelo menos incompletamente, também da rosuvastatina) sofre um
marcante efeito de 1.ª passagem hepático, com uma biodisponibilidade sistémica
de 5-30%. A semivida de eliminação terminal das estatinas varia desde menos do
que cinco horas para a fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina, a 13
horas para a pitavastatina e 15-30 horas para a atorvastatina e rosuvastatina. A
principal via de eliminação é a via biliar para as fezes (a rosuvastatina e a pravas-
tatina sofrem também secreção tubular renal).
Metabolizadas predominantemente no fígado pelo citocromo (CYP) P-450 –
exceto a pravastatina e também a rosuvastatina e a pitavastatina –, a maioria dos
metabolitos são farmacologicamente ativos (exceção: pravastastina e fluvastatina).
O metabolismo mediado pelo CYP – em particular a isoforma CYP3A4 – pode
justificar importantes interações medicamentosas (DDI) (que, em última análise,
modulam o perfil de efeitos adversos). O CYP3A4 é responsável pelo metabo-
lismo da lovastatina, simvastatina, atorvastatina; a sua inibição pode condicionar
um acréscimo das concentrações plasmáticas da estatina, podendo potenciar o
